前言

抗抑郁药异丙肼的诞生

20世纪中叶，有一家医院专门收治肺结核病人。那个年代肺结核是一种传染病，对于我们来说，今天这种病已经快消失了。但是在那个年代它是一种传染病，就是患者的人数比较多。然后专门收治肺结核病人的医院，他们使用一种化学药物来治疗肺结核。这个化学药物的名字叫异烟酰异丙肼，这是专门治肺结核的药，是一种化学药物，给患者吃这个药治疗的过程中，医生发现吃了这款药的肺结核病人，肺结核好没好那不知道，反正他们的精神状态改变了，他们变得好像是更开心了，按理说病人不应该开心的，如果我生病的话，我肯定会精神上不太开心。不管是大病还是小病，一般会呈现出比较阴郁的状态，反正就是心情肯定不会太好。但是吃了这个异丙肼化学药物的肺结核患者，他们的精神状态明显改变了，精神振奋，活泼好动，爱说话，爱开玩笑。这像是病人该有的样子吗？显然，作为一个聪明的人类，又是人类中的医生，自然而然就会关注这种状况。他们的主治医师开始关注异丙肼药物对于人类精神上的一些作用。那么它对人类精神上有作用吗？那显然是有的。医生发现患者服用异丙肼后，出现失眠、话多、精力旺盛、欣快等和结核病情不相适应的中枢兴奋反应。
于是，异丙肼就成了第一款治疗抑郁症的化学药品，是近现代真正意义上的第一款治疗抑郁症的人工合成的化学药品。

异丙肼的工作原理

中国有句古话，一鼓作气，再而衰，三而竭。 来自《左传》的一句经典名句，寓意着人们做事要趁热打铁，抓住时机，利用好最初的热情和动力来完成任务，否则随着时间的推移，人的热情和决心会逐渐减退，从而影响事情的成功率。因为，人们不可能一直维持着干劲十足的状态。那是因为人们自己不想维持吗，不是的，是人类身体和大脑的一种自然规律，这种规律是由多种生理和心理因素共同作用的结果。

现代医学普遍认为，造成抑郁症的生理学基础，是突触间隙的单胺类物质含量太少,单胺类物质作为一种神经递质，当它激活相应的受体，人类会产生相应的精神效果。为了保护受体不被过多激活，因为激活过多会报废，突触间隙有单胺氧化酶这种物质，氧化单胺类物质，使其失去活性。而异丙肼，作为单胺氧化酶抑制剂，能抑制单胺氧化酶的氧化速率。
如果这个解释不够仔细，那就往更加深入地讲。

人的大脑内部有数百亿神经元，神经元大体的结构是由细胞体和突起组成，突起分为树突和轴突，神经元之间通过轴突与树突传递信号。

这里讲大脑内部有很多神经元，以及神经元的大致结构。接下来要讲述脑的结构里某个特殊的部位里面的神经元功能

中缝核区域，中缝核是指位于脑干中缝附近的狭窄区域内的数个核团。这个位置的神经元，是合成单胺类物质之一 5-羟色胺 的场所。

我的主角登场。5-羟色胺是一种神经递质，相当于一把钥匙，它需要激活某种受体，打开锁，人的心情就会愉悦。

当神经冲动传到轴突末梢时，突触前膜通过胞吐效应释放出神经递质，这些神经递质是储存在前一个神经元的囊泡中，神经元上存在着自身受体，突触后膜上也存在受体。当突触前膜内的囊泡胞吐出神经递质时，这些神经递质存在于突触间隙之中，一部分的神经递质会激活受体自身受体或突触后受体，此时就会产生对应的精神效果或是传递了对应的信号。突触间隙中不仅存在着神经递质，还存在着神经递质转运体和单胺氧化酶。神经递质转运体会回收一部分神经递质重新储存进囊泡中，单胺氧化酶则会分解掉一部分神经递质。这样做的目的都是为了防止受体被过多的激活产生过于强烈的效果，或是受体被激活过多而烧坏。单胺氧化酶抑制剂则是阻止掉了一部分单胺氧化酶，避免神经元突触间隙单胺类物质过多被代谢，从而使更多的突触后受体被激活，达到抗抑郁的效果。

有个驱动力，叫神经冲动，在外界，被称为刺激。刺激达到阈值引起神经冲动。它驱动5-羟色胺这把钥匙去开锁。就像心房被打开，精神层面提升了一个层次，但人不能一直往高处提升，否则受体会被烧坏。于是有个叫单胺氧化酶的东西，它不但拔开钥匙，还把钥匙损坏掉。服用异丙肼之后，单胺氧化酶被抑制了。

总结一下，神经冲动释放囊泡内的神经递质，胞吐到突触间隙，一些神经递质会激活突触后受体，使人产生相应的精神效果，一些神经递质激活突触前受体，一些神经递质被回收到囊泡内，还有剩余一部分神经递质，为了突触后受体的健康，为了人的精神状态稳定，突触间隙有单胺氧化酶在氧化 单胺类物质 这类神经递质，转化成无毒无害，无活性的物质，给人的情绪踩一脚刹车。而单胺氧化酶抑制剂，也就是异丙肼这款药，能抑制单胺氧化酶氧化单胺类物质的速度，减轻踩刹车的力度。

用更加抽象的说法，就是：
🔑🔒️➡️🔓️➡️😀，🔑单胺氧化酶🔒️➡️😢，单胺氧化酶🤺异丙肼🔑🔒️➡️🔓️➡️😀
这样我们大概讲清楚了异丙肼的工作原理。

时长两年半的练习生

1958年，异烟酰异丙肼被批准用于治疗抑郁症，成为人类历史上真正的首款抗抑郁药。但很快啊，1960年就逐渐被淘汰下来。
异丙肼上市不久，就有报告称其具有较高的肝脏毒性以及高血压危象和颅内出血导致死亡的病例。随后，一名英国药剂师布莱克威尔注意到，他妻子在服用异丙肼期间吃奶酪的话会产生严重的头痛，所以他首次将这一现象称为奶酪效应，这也加速了异丙肼退出市场。虽然单胺氧化酶抑制剂在抗抑郁药领域有太多的副作用与使用限制，稍有不慎便会导致严重的血清素综合症，以至于目前几乎所有抗抑郁药物的说明书上都明确的注明了不可与单胺氧化酶抑制剂联用，但这款药物为之后对抗抑郁症药物的研究指明了方向，使人类终于找到了可以对抗抑郁症的方法。

5-羟色胺

要回答什么是5-HT，就必须先了解清楚，5-HT在人体分布。超过90%的5-HT，由我们的胃肠道分泌出来的，有8%是在血小板分泌的，剩下的才是由我们中枢神经系统，就是大脑的细胞质内混合分泌的。
5-HT必须与相应受体结合才能发挥作用，单有5-HT没有用，单有受体也没有用，二者必须结合才会发挥作用，可以把5-羟色胺看成一把钥匙，把受体看作一把锁，5-HT能同时开很多把锁，每把锁可能有不同作用。激活受体后，抑制某种酶，或激活某种酶，或触发级联反应，级联反应的最终结果是生理反应。

• 脑外，即外周组织的5-HT主要促进胃肠蠕动，参与调控肠道运动和多种内分泌活动。此外，当血小板形成血栓时，会释放5-HT，作为血管收缩剂发挥作用，并参与调控止血和凝血过程。5-HT作为细胞生长因子，可以促进伤口的愈合过程。
• 脑内，即中枢神经系统产生的5-HT是一种重要的神经递质，可调节情绪、食欲、睡眠、学习记忆、体温、性行为、垂体内分泌等的活动等认知功能。

简易历史

随后，5-羟色胺的广泛生理作用被发现，并确认5-羟色胺为其化学名称，成为其最常用的名称。

色氨酸变身记

首先请记住，5-羟色胺是色氨酸在色氨酸羧化酶的催化下,生成5-羟色胺酸,再通过5-腔色氨酸脱羧酶催化而产生。

当人们吃饭的时候，吃下很多蛋白质，比如说馒头、米饭、面条，其中有1%到3%的蛋白质。如果吃肉的话会更多一些，如果喝蛋白粉儿的话会更多。如果喝奶的话，大概有3%的蛋白质。喝下去以后或吃下以后，它会在肝脏这里分解成氨基酸，就是蛋白质相当于氨基酸的不同的排列组合。人的肝脏把蛋白质拆散架，其中能拆出一部分色氨酸。
色氨酸和其他氨基酸被小肠黏膜吸收进入血液，然后被运输到全身各个部位。

脑外，即外周神经系统，色氨酸通过复杂的犬尿氨酸途径降解，2%~3%和 1%~2%的色氨酸分别转化为吲哚乙酸（主要在胃肠道和肝脏）和5-HT（主要在小肠）。肠道的5-HT会被血小板吸收，在特定刺激下会释放，从而促进血小板聚集、肠蠕动或者肠炎等。

氨基酸对大脑来说，是营养物质，但它们需要通过血脑屏障才能进入大脑。
血脑屏障是一种高度选择性的屏障，限制了许多物质进入大脑。色氨酸需要使用氨基酸的转运蛋白进行转运，才能进入大脑，但是转运蛋白对于色氨酸来说不是专一性的，而是与其他氨基酸（如酪氨酸、苯丙氨酸等）共享的。相当于大家都是氨基酸，要渡过一条河，就相当于想要通过血脑屏障进到脑子里边，但是只有一条船去接纳所有的各种品种的氨基酸。
其中色氨酸是咱们合成5-HT的必备的一个东西。那么色氨酸就在这个排队过程中想渡河，只有一条船是氨基酸的主动转运体，它是属于竞争性转运，就是没有专门的船专门去转运色胺酸。色氨酸它是掺杂在所有的各种品种的氨基酸里边，这么一大坨东西，大家排队然后上这一条船，然后转运到大脑里边。所以色氨酸的转运效果会非常的慢，会非常的差。或者说人们别指望吃一顿肉，就能感觉到有明显的精神状况，基本不太可能，需要好几个星期才能有那么一丁点效果。
当然有人会说吃一顿肉之后立马有精神效果，那是人的脑子里边也有一套自我循环系统，相当于废品回收站，能重复利用5-羟色胺，吃烧烤感到愉悦，是这套系统发挥的作用。
当色氨酸已经越过血脑屏障后，会通过大型中性氨基酸转运蛋白进入到这个细胞外的空间，再通过神经元上的色氨酸转运蛋白，把色氨酸本体穿运输到细胞膜以内，细胞就是神经元，相关神经元位于脑干的中缝核区域。神经元以内的色氨酸，仍然是从蛋白质拆分出来的氨基酸，还不是5-羟色胺。色氨酸需要在细胞质中,在色氨酸羟化酶 TPHTH 的作用下被羟化，形成5-羟色氨酸 5-HTP ，接下来，5-羟色氨酸在芳香族L-氨基酸脱羧酶 AADC 的作用下被脱羧，形成5-羟色胺（5-HT）。
氨基酸想要通过血脑屏障进入大脑会非常的慢，因此神经元内部需要有一个类似于仓库的功能，用来储存神经递质，这个仓库就是囊泡。囊泡位于神经末梢处，5-羟色胺需要通过特定的囊泡运输蛋白（如VMAT2，即囊泡单胺转运蛋白2）运输到神经末梢，再通过囊泡单胺转运体 VMAT 进入到仓库里面。
最后，色氨酸的产物5-HT作为神经递质，对人和动物的食欲有调节作用，回到一切循环的开端，进食。

如果我们在抑郁状态下没有食欲，然后不进食，或者只吃一点点，精神状态只会越来越糟。

5-羟色胺之旅

囊泡表面的融合蛋白，能与细胞膜上的对应蛋白相互识别并融合，融合后释放5-羟色胺。

5-羟色胺会通过血清素再摄取转运体 SERT 回收。
为了保险起见，突触间隙有单胺氧化酶，如果突触间隙单胺类物质太多，或超过阈值时，单胺氧化酶会优先去降解5-羟色胺。5-羟色胺就是单胺类物质。被单氧化酶降解以后，它就变成了5-羟吲哚乙酸。这种吲哚乙酸几乎是没法儿再重新循环利用了，它只能随着尿液排出体外。这个5-羟吲哚乙酸也是测量脑子里面代谢出来的5-羟色胺的一个指标。很多抑郁症患者要求去检测尿液中的5-羟吲哚乙酸，也是这个原理。
单胺氧化酶降解5-羟色胺是毁灭性的，因为没法再重新循环利用了，人体还有另一套复杂的机制来确保5-羟色胺的供应与降解之间达到平衡。
突触前膜有个受体，叫突触前1A自受体，它能让神经元不再释放5-羟色胺神经递质。突触前1A自受体一旦被激活了，它就会整体下调往外吐出相应信息递质的速度，钙离子内流的速度减慢，甚至不再让钙离子内流。 神经元缓慢或者停止释放神经递质。
细胞与细胞之间并不是通过物理连接，而是通过一个非常微小的空隙相连，这个空隙被称为突触间隙，它的宽度大约只有40纳米。这个尺寸非常小，当细胞胞吐神经递质，神经递质慢悠悠飘过去，如果要结合对面的突触后受体，得走大概40纳米，它实际上就已经和自己这个突触前1A自受体结合了。当然这是一部分结合，一部分还是飘过去的，也有一部分不结合，在脑子里边是飘来荡去，随机的走。
那么往外吐的这个5-羟色胺数量减少的话，它会导致突出间隙的数量也进一步的减少。因为突触间隙的也受单胺氧化酶的调控，单胺氧化酶它只会是让这5-羟色胺更少。然后还有突触前转运体 SERT 回收一部分5-羟色胺。

单胺假说

网上搜索5-羟色胺，总会出现抑郁症的结果。如果使用血清素进行搜索，可能有“早泄”的结果。
关于抑郁症的研究，到目前为止，比较公认的是 “单胺假说”，它认为中枢神经系统突触间隙单胺类神经递质浓度水平或功能下降是抑郁症的生物学基础。

• Coppen等于1965年提出中枢神经系统中的5-HT释放减少，进而导致突触间一含量下降与抑郁症的发生有相关性。
• Schildkraut 首先提出抑郁症的 “儿茶酚胺学说”，认为脑中去甲肾上腺素不足可导致抑郁症的发生，反之则会发生躁狂症。
• Randrup 等首先提出了抑郁症的多巴胺假说，认为快感的缺失可由功能失活所导致，从而失去兴趣和动机，最终发展为抑郁症。

抑郁症的治疗是一个复杂而艰巨的任务，需要综合考虑生物学、心理学和社会学等多个维度的因素。尽管取得了许多进展，但我们仍然面临着巨大的挑战。未来的研究将继续探索更有效的治疗方法，为患者提供更全面的支持。在这一领域，我们还有很长的路要走，任重而道远。